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　　原標題：對話清華大學王宏偉教授：冷凍電鏡石墨烯載網(wǎng)的科研探索和技術(shù)轉(zhuǎn)化

　　在我國過去五年的工作和新時代十年的偉大變革進程中，有多個領(lǐng)域取得重大成果，進入創(chuàng)新型國家行列，生物醫(yī)藥赫然在列。2011年，中國開始籌建國家蛋白質(zhì)科學研究設(shè)施，清華大學作為該設(shè)施的重要基地之一，在過去十年里建成了世界上領(lǐng)先的冷凍電鏡平臺。借助這一優(yōu)勢，中國科學家們?nèi)〉昧吮姸嗯e世矚目的成就。

　　2011年，中國開始籌建國家蛋白質(zhì)科學研究設(shè)施，清華大學作為該設(shè)施的重要基地之一，在過去十年里建成了世界上領(lǐng)先的冷凍電鏡平臺。借助這一優(yōu)勢，中國科學家們?nèi)〉昧吮姸嗯e世矚目的成就。

　　雖然已經(jīng)成為結(jié)構(gòu)生物學領(lǐng)域不可或缺的技術(shù)手段，但冷凍電鏡技術(shù)仍然面臨著一些瓶頸，其中一個重要瓶頸是冷凍樣品的制備。冷凍樣品的制備需要將含有生物大分子的溶液加到電鏡載網(wǎng)上，然后將生物大分子瞬間冷凍在一層大約幾十納米厚的玻璃態(tài)冰層中。但目前通用的樣品制備支撐膜容易導致生物大分子吸附到氣液界面，從而發(fā)生分子結(jié)構(gòu)變性等問題，使研究者難以解析到高分辨率的生物大分子結(jié)構(gòu)。

　　如今，隨著石墨烯載網(wǎng)的大規(guī)模應(yīng)用，逐漸攻克了這一瓶頸。石墨烯具有高機械強度、高導電/熱、厚度可達原子級等特性，是作為電鏡樣品支持膜的理想材料。

　　在北京大學彭海琳團隊的支持下，王宏偉帶領(lǐng)團隊與其合作發(fā)明了功能化單晶石墨烯新型電鏡載網(wǎng)，大大降低了冷凍電鏡成像過程中支撐膜所產(chǎn)生的背景噪音，增強信噪比，也提高了生物大分子結(jié)構(gòu)解析的效率。石墨烯載網(wǎng)的應(yīng)用與推廣，無疑是生物學發(fā)現(xiàn)史上具有里程碑意義的事件。

　　2017年，王宏偉聯(lián)合創(chuàng)立水木未來，并將石墨烯載網(wǎng)進行科研成果轉(zhuǎn)化。目前，水木未來推出擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的冷凍電鏡石墨烯載網(wǎng)GraFutureTM，這項技術(shù)已為幾十家創(chuàng)新藥企和科研機構(gòu)提供了結(jié)構(gòu)生物學和藥物發(fā)現(xiàn)服務(wù)，并反哺了實驗室的科學研究進展。

　　“首先是科學家”“始終是科學家”，這是王宏偉在采訪中給筆者留下的最深刻印象，也是王宏偉開展一切工作的底層邏輯。不為商業(yè)化而商業(yè)化，這樣的理念讓水木未來商業(yè)平臺有著更純粹的初衷，更大的行業(yè)影響力，以及更廣闊的前景。

　　除了科學家，王宏偉的另一個身份是老師。談及人才培養(yǎng)，王宏偉直言，人才培養(yǎng)和保持先進性密切相關(guān)，要培養(yǎng)和鼓勵不囿于常規(guī)、敢于挑戰(zhàn)未知、敢于挑戰(zhàn)難題的人才。而不囿于常規(guī)，敢于挑戰(zhàn)未知，敢于挑戰(zhàn)難題，也正是王宏偉科研之路的真實寫照。

　　清華大學王宏偉教授

　　近日，筆者與這位中國石墨烯載網(wǎng)研究領(lǐng)航者進行了一次面對面交流，聽他講解冷凍電鏡石墨烯載網(wǎng)對生物結(jié)構(gòu)、以及生命本質(zhì)的意義。以下為交流內(nèi)容：

　　什么是冷凍電鏡?

　　作為一種獲得諾貝爾獎的成像技術(shù)，冷凍電子顯微鏡(以下簡稱“冷凍電鏡”)使科學家以亞納米分辨率觀察生物分子成為可能。

　　獅刀：什么是冷凍電鏡，冷凍電鏡在藥物發(fā)現(xiàn)中的作用是什么?

　　王宏偉教授：在我們用電子顯微鏡觀察生物樣品時，由于電子顯微鏡里用來成像的電子束是一種高能的帶電粒子，它對生物樣品會產(chǎn)生輻照損傷，同時，電子顯微鏡里的真空環(huán)境會使圍繞分子的水蒸發(fā)，從而導致樣品變質(zhì)，使研究者無法得到接近天然狀態(tài)的分子解構(gòu)。而冷凍是保護樣品免受這些極端條件影響的方法。把生物樣品凍到液氮的溫度之下，保持樣品盡量接近它的天然狀態(tài)，再把冷凍樣品放在冷凍電鏡里拍攝高質(zhì)量的電子顯微鏡的照片，這就是冷凍電鏡的原理和優(yōu)勢。

　　所有藥物在人體中發(fā)揮作用的原理，都是作用于細胞上特異的某些生物分子上，這種特異性的相互作用，就是藥物分子和靶點分子之間的特異性相互作用。如何了解這種特異性相互作用的本質(zhì)和原理?就像研究鑰匙和鎖的相互作用一樣，一把鑰匙開一把鎖，鑰匙的形狀和鎖孔的形狀一定要匹配，而且匹配度要足夠高，鑰匙才能夠把鎖打開。

　　冷凍電鏡作為結(jié)構(gòu)生物學的一個重要方法，在解析藥物分子和靶點相互作用方面是比較容易的，也是相對比較迅速的，這對設(shè)計更有效的藥物分子非常有幫助。甚至在我們知道鎖孔的結(jié)構(gòu)，但還沒有鑰匙的時候，就可以根據(jù)鎖孔的結(jié)構(gòu)去反過來設(shè)計鑰匙，這就是基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計，這也是結(jié)構(gòu)生物學和冷凍電鏡技術(shù)在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的重要作用。在藥品研發(fā)領(lǐng)域，冷凍電鏡的應(yīng)用場景是比較多的，包括但不限于原研新藥的發(fā)現(xiàn)和對現(xiàn)有藥物改造。

　　幾年前我們和Brian Kobilka共同在 Nature chemical biology上發(fā)表的一個研究，通過冷凍電鏡，我們看到了右美托咪定小分子與GPCR相互作用的方式。我們可以根據(jù)高分辨率的結(jié)構(gòu)對右美托咪定小分子進行進一步改造，未來，可能會研發(fā)出更有效的麻醉劑，無論是它的特異性還是副作用，都可能進一步減少。

　　獅刀 ：清華冷凍電鏡平臺在全球地位如何，我們擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的冷凍電鏡技術(shù)意味著什么?

　　王宏偉教授 ：在本世紀頭十年，冷凍電鏡還是一門不被完全看好的小眾技術(shù)，而正是在這一時期，清華決定起步建設(shè)冷凍電鏡平臺，為中國生命科學的發(fā)展贏得了寶貴先機。現(xiàn)在看來，這是一個非常重要的決定，對于我國在冷凍電子顯微學領(lǐng)域處于世界領(lǐng)先地位，發(fā)揮了十分重要的作用。

　　目前，從儀器設(shè)備的規(guī)模和服務(wù)的實驗室產(chǎn)出效益上來講，我們冷凍電鏡平臺是全球最大的冷凍電鏡平臺之一，在世界上頗具競爭力。這也不是清華一所院校的功勞，在這個過程中，我們獲得了其他團隊的支持，在硬件和軟件兩方面都有一系列的自主知識產(chǎn)權(quán)技術(shù)，這為成果轉(zhuǎn)化創(chuàng)造了條件，也加速了成果轉(zhuǎn)化的進程。

　　比如，石墨烯材料方面，我們有北京大學彭海琳教授團隊的支持;在軟件方面，我們自主開發(fā)了電鏡的算法和軟件工具，包括數(shù)據(jù)收集、結(jié)構(gòu)解析和建模的完整工作流，其中雷建林教授、李雪明教授都在開發(fā)軟件和算法上也都做出了卓越貢獻。這個平臺是團隊合作的成果，也證明了我國自主研發(fā)的實力。進入科研成果轉(zhuǎn)化階段，水木未來公司的CryoSMART冷凍電鏡自動化軟件平臺在此基礎(chǔ)上進一步結(jié)合AI，大幅提升了效率和使用體驗，相信能夠為未來結(jié)構(gòu)生物學領(lǐng)域的核心科研軟件國產(chǎn)化、全面提升國家生物學數(shù)據(jù)安全做出實質(zhì)貢獻。

　　獅刀：目前，冷凍電鏡的應(yīng)用面臨著哪些瓶頸?

　　王宏偉教授：冷凍電鏡目前仍然面臨著一些關(guān)鍵的挑戰(zhàn)，如氣液界面、背景噪音太強、成像過程中輻照損傷、樣品顆粒抖動和優(yōu)勢取向等，使得該技術(shù)解析分子量較小、結(jié)構(gòu)柔性、性質(zhì)敏感、易于變性的生物大分子結(jié)構(gòu)仍然非常困難。

　　其中一個重要的瓶頸就是冷凍樣品的制備。樣品是含水的，但水不能太厚也不能太薄，如果水太厚，噪音就會很大，分子的信號就會被水層淹沒;如果水太薄，薄得比分子水層還薄，分子就會暴露到水膜外，從而改變分子的自然狀態(tài)。因此，水膜的最佳厚度就是比我們要研究的生物大分子的尺寸剛好大一點點，也就是說，這層要把這層水膜做得盡量薄，而蛋白質(zhì)又不會碰到氣液界面，這種“剛剛好”的狀態(tài)，是很不容易獲得的。

　　新載網(wǎng)掀起“效率革命”

　　獅刀：基于石墨烯開發(fā)的新型電鏡載網(wǎng)，是如何推動冷凍電鏡技術(shù)效率提升的?

　　王宏偉教授：石墨烯具有高機械強度、高導電/熱、厚度可達原子級(～0.3nm)等特性，是非生物樣品和含水生物樣品支持膜的理想材料。

　　石墨烯載網(wǎng)表現(xiàn)出三大優(yōu)勢：一是由于石墨烯薄到幾乎透明，所以不管對于何種樣品，石墨烯載網(wǎng)都會提供很好的支撐，并讓樣品保持非常高的自然狀態(tài);二是對于生物樣品來說，石墨烯載網(wǎng)可以有效地避免生物大分子接觸氣液界面，從而使樣品保持自然狀態(tài)。三是石墨烯載網(wǎng)可以提高樣品制備的成功率，雖然電子顯微鏡還是同樣的電子顯微鏡，但由于石墨烯載網(wǎng)具有更低的背景噪音以及電子束誘導的樣品漂移，讓樣品呈現(xiàn)更均勻分布等優(yōu)勢，有效提高了樣品制備過程的可重復(fù)性，通過縮短樣品制備過程中每個步驟的時間，石墨烯載網(wǎng)的應(yīng)用大大提高了結(jié)構(gòu)解析的效率。

　　獅刀：您身為一名科學家，對于這項技術(shù)從實驗室走到產(chǎn)業(yè)應(yīng)用的過程中，有哪些心得?

　　王宏偉教授：盡管我協(xié)助創(chuàng)立了水木未來，但我感興趣的事情一直在是做科學發(fā)現(xiàn)和新技術(shù)的探索。之所以創(chuàng)立公司，一是對這項技術(shù)的需求量確實很大;二是我們的冷凍電鏡技術(shù)已經(jīng)成熟到可以商業(yè)化了。

　　早在七八年前，就有很多制藥廠、生物技術(shù)公司希望能夠與我們合作，利用我們的平臺解析一些藥物靶點的結(jié)構(gòu)，去做新藥的發(fā)現(xiàn)。但學?？蒲衅脚_的主要目的是服務(wù)于科學發(fā)現(xiàn)，如果太多地服務(wù)于商業(yè)，就會把服務(wù)于科學發(fā)現(xiàn)的這些資源消耗掉。因此，我們積極地推動水木未來的成立，目的就是希望我們既能為行業(yè)和企業(yè)提供商業(yè)服務(wù)，又可以不占用學校的資源。

　　至于這個目的能否實現(xiàn)，以及能實現(xiàn)到什么程度，在2017年創(chuàng)立水木未來時，我本沒有任何明確預(yù)期?，F(xiàn)在回過頭來看，在水木未來CEO郭春龍的帶領(lǐng)下，企業(yè)的成長和發(fā)展已經(jīng)遠遠超出了我的預(yù)期。

　　今天，水木未來已經(jīng)能夠為很多企業(yè)用戶、科研機構(gòu)用戶提供服務(wù)，并且能夠做出高質(zhì)量的結(jié)構(gòu)解析，可以說，當年創(chuàng)立水木未來時的初衷已經(jīng)基本實現(xiàn)。但是作為科學家，我感興趣的并非商業(yè)，仍然是如何把技術(shù)做得更好、效率更高。就石墨烯載網(wǎng)研究來說，我們已經(jīng)做出了很多新的不同工藝制備的多種石墨烯載網(wǎng)?，F(xiàn)在，我依然在實驗室里開展新的研究和新的技術(shù)發(fā)明，未來，當這些技術(shù)成熟時，希望可以看到它們繼續(xù)在水木未來進行轉(zhuǎn)化，為行業(yè)和企業(yè)提供更好的技術(shù)服務(wù)和支持。

　　獅刀：在對結(jié)構(gòu)生物學領(lǐng)域人才梯隊的培養(yǎng)方面，您有什么規(guī)劃?

　　王宏偉教授：人才梯隊的培養(yǎng)跟保持科學研究的先進性是密切相關(guān)的。我們應(yīng)該始終保持培養(yǎng)最有創(chuàng)新意識、創(chuàng)新決心和創(chuàng)新能力，敢于挑戰(zhàn)難題和未知，兼具提出問題能力和解決問題能力的人才，讓這些人才脫穎而出，并在科學研究中有所建樹。以我們結(jié)構(gòu)生物學領(lǐng)域為例，對冷凍電鏡技術(shù)及其新原理的探索、應(yīng)用冷凍電鏡做復(fù)雜結(jié)構(gòu)的解析，以及對一些重要的生物學靶點、生物學通路機理的分析等工作，都需要這些人才發(fā)光發(fā)熱。

　　人物名片：

　　王宏偉，清華大學生命科學學院院長，生命科學與醫(yī)學研究院院長，黨委教師工作部部長、人事處處長、人才資源開發(fā)辦公室主任。主要研究方向為冷凍電鏡方法學開發(fā)、細胞骨架和生物膜系統(tǒng)的協(xié)調(diào)機制、核酸質(zhì)量控制的分子機制和調(diào)控。曾獲國家杰出青年科學基金資助，獲北京市師德榜樣、北京市優(yōu)秀教師等。